非霍奇金淋巴瘤概述

• 常见儿童恶性肿瘤，占儿童所有淋巴瘤近60%，美国20岁以下儿童和青少年中约占所有恶性肿瘤病例7%
• LBL、mB - NHL和ALCL占NHL的90%
• 积极规范治疗总体治愈率较高

淋巴母细胞性淋巴瘤（LBL）

临床表现

• 侵袭性高，儿童或年轻人多见，男性居多
• T - LBL：约占80%，好发于青少年，男性多于女性，发病时多有前纵隔大包块，伴呼吸困难或上腔静脉压迫，可合并胸腔积液、心包积液，颈部淋巴结肿大常见，可侵犯多部位，就诊多为Ⅲ/Ⅳ期，常伴骨髓侵犯和B症状，LDH升高，少数累及CNS
• B - LBL：好发于年幼儿童，常侵犯淋巴结、皮肤、软组织、骨和骨髓

辅助检查

• 实验室检查：血常规、生化全套、LDH、凝血功能、病毒学指标、免疫功能等
• 影像学检查：$^{18}$F - FDG PET - CT或颈、胸、腹、盆CT平扫＋增强，头颅、脊髓病灶增强MRI，心电图，心脏超声
• 骨髓检查：2个部位骨髓穿刺和至少1个部位骨髓活检，LBL免疫分型标志有TdT、CD99等，T - LBL和B - LBL有不同表达，10% - 15%的T - LBL为ETP - ALL/LBL表型
• CNS检查：脑脊液检查及必要时流式细胞免疫分型，头颅及脊髓病灶MRI平扫 + 增强

病理诊断

• 形态学：肿瘤细胞小到中等大小，核染色质分散，核仁不明显，核分裂像多见，部分可见“星空”现象，受累淋巴结结构部分或全部破坏
• 免疫组织化学：TdT阳性是鉴别标志，其他典型标志有CD34等，T - LBL和B - LBL有不同表达，ETP - ALL/LBL表型有特定表达
• 细胞遗传学改变：T - LBL常见TCR$\alpha\delta$、TCR$\beta$和TCR$\gamma$改变，B - LBL主要涉及免疫球蛋白Ig基因重组
• 分子特征
  • T - LBL：常见NOTCH1和FBXW7突变，约3/4患者伴有9p21位点CDKN2A缺失，其他常见变异有PTEN等，突变图谱涉及多信号通路，携带NOTCH1和FBXW7突变预后较好，部分突变提示预后不良，NOTCH1相关基因融合多见于10岁以上青少年且与高复发风险相关
  • B - LBL：与B - ALL突变景观相似，常见变异有CDKN2A/B缺失等，高度亚二倍体是最常见亚型，高危基因改变组复发率数值偏高但未证实与临床分期及预后明确关联，液体活检有应用前景

临床分期

• 采用修订版国际儿童非霍奇金淋巴瘤分期系统（IPNHLSS）

治疗

• 采用ALL样方案，如LSA2L2或NHL - BFM - 90/95方案或其改良方案，EFS可达75% - 90%
• 危险度分层
  • 低危：Ⅰ期和Ⅱ期患者采用NHL - BFM - 90方案或改良CCG BFM方案，预后较好
  • 中高危：NHL - BFM - 95方案中CNS阴性患者接受CNS放射治疗，诱导化疗第33天肿瘤缩小<70%或诱导结束时肿瘤有残留为高危，按ALL高危方案治疗；COG - A5971试验评估两种无需CNS放射治疗策略；COG AALL0434试验中Ⅱ - Ⅳ期T - LBL患者接受COG强化方案治疗，奈拉滨治疗结局差异无统计学意义
• 治疗现状与方案推荐
  • 奈拉滨对T - LBL患者结局差异无统计学意义，可能因患者数量少或CNS复发率低所致
  • COG AALL1231试验：新诊断T - LBL患者治疗调整，硼替佐米组4年EFS高于未用组，但复发病例更多
  • 中山大学肿瘤防治中心：改良ALL - BFM - 90方案治疗LBL患者，不同分组EFS不同
  • 上海回顾性研究：儿童LBL患者采用3种方案治疗，5年EFS为63.9%
  • 推荐方案：改良NHL - BFM - 90/95、ALL IC - BFM 2009方案，依临床分期和早期化疗疗效分低、中、高危组
• 治疗方案
  • 不同危险组不同强度治疗，持续约24个月
    • 低危：诱导Ⅰa（VDLP）、Ⅰb（CAM），巩固M，维持治疗
    • 中危：诱导Ⅰa（VDLP）、Ⅰb（CAM），巩固M，再诱导Ⅱ，维持治疗
    • 高危：诱导Ⅰa（VDLP）、Ⅰb（CAM），强化巩固（block1 + block2 + block3）×2，再诱导Ⅱ，选择性局部放疗，维持治疗（有条件移植3个block后allo - HSCT）

治疗反应标准及评估方法

• 采用国际儿童NHL标准
  • 完全缓解（CR）：查体和影像无肿瘤病灶，骨髓和脑脊液无肿瘤细胞
  • 部分缓解（PR）：肿瘤直径乘积和减少>50%，骨髓或脑脊液肿瘤细胞数减少>50%
  • 轻微反应（MR）：肿瘤直径乘积和减少25% - 50%，骨髓或脑脊液肿瘤细胞数减少25% - 50%
  • 疾病进展（PD）：肿瘤直径乘积和增加>25%，骨髓或脑脊液有新肿瘤细胞，FDG - PET多维尔评分4 - 5分且摄取增加
  • 无反应（NR）：不满足上述标准

研究进展

• 复发或难治性LBL
  • 挽救性化疗：奈拉滨是核心药物，联合用药可提高缓解率，但有神经不良反应；ICE方案常用；硼替佐米在首次复发T - LBL有初步活性
  • 靶向与免疫治疗：维奈克拉、达雷妥尤单抗、CAR - T疗法、贝林妥欧单抗等有一定疗效，但需进一步研究
  • 造血干细胞移植：allo - HSCT是关键，疗效优于auto - HSCT

展望

• 个体化治疗是未来核心方向，精准治疗方案待开发
• 复发难治高危患者治疗有挑战，需探索新方案
• 靶向免疫疗法有初步疗效，需提升临床获益
• 探究分子驱动机制，优化危险分层，开发低毒方案

共识意见

• 推荐儿童青少年LBL初诊时完善全身检查，分子方面建议完善NOTCH1突变、LOH6q、PTEN突变检测（证据质量：高；推荐强度：强）
• 推荐儿童青少年LBL临床分期采用修订版IPNHLSS（证据质量：高；推荐强度：强）

成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤（mB - NHL）

概述

• 常见病理类型，BL和DLBCL为主
• 短疗程、高强度化疗联合靶向治疗，疗效提高

临床表现

• 原发部位不同表现不同
• 累及胃肠道有急腹症
• 骨髓转移有贫血、出血等
• 有自发肿瘤溶解表现，LDH和尿酸升高
• 有B症状
• 原发淋巴结：局部肿块和器官压迫症状
• 原发结外淋巴组织：相应组织受损症状
• 累及胃肠道：肠梗阻、穿孔或肠套叠等急腹症
• 骨髓转移：面色苍白、乏力、出血等
• 自发肿瘤溶解：LDH及尿酸升高
• 非特异性全身症状：发热、盗汗、消瘦
• B症状诊断：不明原因发热>38℃连续3d以上；夜间盗汗；半年内体重下降>10%

辅助检查

• 实验室检查：血常规等，必要时NGS筛查基因
• 影像学评估：心电图、CT、MRI、B超、PET - CT
• 骨髓检查：穿刺、流式、活检
• 脑脊液检查：常规、生化、细胞学、流式
• 实验室检查：血、尿、便常规，C反应蛋白，肝肾功能等，必要时NGS筛查基因
• 影像学评估：心电图、心脏彩超，颈、胸、腹、盆增强CT，头颅、脊髓增强MRI，睾丸B超，PET - CT
• 骨髓检查：2个部位穿刺细胞形态学和流式免疫分型，1个部位活检病理检查
• 脑脊液检查：常规、生化、细胞学和流式免疫分型

病理诊断

• 标本获取：首选切除或切取，难获取时考虑空芯针穿刺，儿童无需完全切除病灶，困难时考虑骨髓或液态样本，避免不明诊断用激素及化疗药
• 综合诊断：结合组织形态学、免疫表型和分子遗传学
• 肿瘤组织检测：免疫组化检测Ki - 67等抗体，EB病毒编码小RNA原位杂交，FISH检测C - MYC基因重排，必要时检测其他基因重排或11q异常
• 液态样本检测：流式细胞抗体或细胞涂片免疫组化检测CD3等抗体，染色体核型检查，FISH检测C - MYC基因重排，必要时检测其他基因重排或11q异常
• 必要时检测：肿瘤细胞NGS深度测序检测相关基因突变

临床分期

• 共识意见8：采用修订版IPNHLSS（证据质量：高；推荐强度：强）

治疗

• 基本策略：不同危险因素给予不同强度短程联合化疗，高剂量、短疗程、脉冲式化疗方案
• 标准方案：FAB/LMB89/96方案和NHL - BFM - 95方案
• 国内方案：CCCG - BNHL - 2015方案、SCCCG - BL/DLBCL - 2017方案和CNCL - B - NHL - 2017方案
• 治疗分组：根据临床分期和治疗前血清LDH水平分为R1、R2、R3和R4组
• 治疗方案：R1组A - B - A；R2组A - B - A - B - A；R3组P + A - BB - AA - BB - AA - BB；R4组P + A - RBB - RAA - RBB - RAA - RBB
• 反应标准及评估：采用国际儿童NHL标准，影像学基于MRI或CT，骨髓或脑脊液受累基于传统形态学
• 研究进展：难治和复发患儿预后差，无标准治疗方法，条件允许推荐临床试验；挽救化疗方案R + CYVE或R + ICE；根据缓解情况选择移植、临床试验、CAR - T治疗或药物治疗

共识意见

• 共识意见7：初诊完善全身检查，分子方面建议FISH检测C - MYC基因重排，必要时检测其他基因重排或11q异常（证据质量：高；推荐强度：强）
• 共识意见9：推荐改良NHL - BFM - 95方案和FAB/LMB89/96方案（证据质量：高；推荐强度：强）
• 共识意见10：推荐国内方案CCCG - BNHL - 2015方案、SCCCG - BL/DLBCL - 2017方案和CNCL - B - NHL - 2017方案（证据质量：中；推荐强度：强）
• 共识意见11：推荐治疗反应评估采用国际儿童NHL标准（证据质量：高；推荐强度：强）

展望

• 难治复发患儿治疗是难题，靶向免疫疗法有前景但需验证长期疗效和安全性
• 高通量基因测序技术有望为精准和个性化治疗提供靶点

间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）

疾病概述

• 分类：2008年WHO分为ALK + 和ALK - 型，儿童青少年约95%为ALK + 型
• 发病率：占成人NHL的3%，儿童青少年NHL的10% - 15%，发病率约1.2/100万，男性居多
• 驱动因素：染色体t(2;5)(p23;q35)易位形成NPM::ALK嵌合蛋白，激活细胞信号通路促使肿瘤发生，STAT3上调PD - L1使肿瘤细胞逃避免疫监控

临床表现

• 系统性：高度侵袭性III - IV期疾病，伴全身症状尤其是高热
• 淋巴结肿大：88% - 97%患儿表现
• 结外病变：累及皮肤、骨、软组织、骨髓、肺、肝脏等，肠道和CNS累及不常见
• 高度侵袭性III - IV期疾病，伴全身症状，尤其是高热
• 淋巴结肿大（88% - 97%）
• 结外病变（60%）：皮肤（19% - 21%）、骨（17% - 19%）、软组织（16% - 17%）、骨髓（11% - 12%）、肺（11% - 21%）、肝脏（8% - 14%），肠道和CNS累及不常见
• 肺部病变：结节样或浸润样，14% - 26%伴恶性渗出
• 软组织侵犯：多个瘤灶或单个大瘤灶
• 骨侵犯：小溶骨性损害到骨瘤样大瘤灶
• 皮肤损害：单个或多个皮肤/皮下结节、大溃疡灶、多发或弥漫丘疹样红黄色皮损

辅助检查

• 诊断性检查：病变组织活检病理，外周血及骨髓ALK基因MDD监测，骨髓穿刺、活检，腰椎穿刺
• 影像学检查：至少包括FDG - PET、胸部X线 + 腹部超声 + 颈部超声、MRI或CT之一，优先选FDG - PET；伴神经系统症状行头颅或脊柱MRI检查
• 诊断性检查：病变组织活检病理、外周血及骨髓ALK基因MDD监测（实时荧光定量PCR）、骨髓穿刺、骨髓活检、腰椎穿刺
• 影像学：至少包括FDG - PET、胸部X线 + 腹部超声 + 颈部超声、MRI或CT之一，优先选FDG - PET；伴神经系统症状者进行头颅或脊柱MRI检查
• 约10% - 15%外周血和<5%骨髓伴有MDD

病理诊断

• 形态谱：有标志性细胞，偏心、马蹄型或肾型细胞核，核旁嗜酸性区域，可见相似小细胞
• WHO亚型：普通型（约60%）、淋巴组织细胞型（约10%）、小细胞型（约5% - 10%）、霍奇金样型（约3%）、混合型（约15%）
• 免疫表型：均表达CD30；CD3超75%阴性，CD2、CD5、CD4约70%阳性，CD8常阴性，约2/3病例CD4和CD43阳性，不同程度表达CD45和CD45RO，强表达CD25；ALK +患者多表达上皮膜抗原和细胞毒相关抗原
• 染色体易位：超90%儿童病例涉及ALK基因，约85%为t(2;5)(p23;q35)，致NPM::ALK融合蛋白；部分伙伴基因有TPM3、ATIC、CTLC、MYH9等；ALK - 罕见，多见于皮肤ALCL
• 免疫组化：CD30在细胞膜和高尔基体区域阳性，大细胞染色强，小细胞可为弱阳性；NPM::ALK融合蛋白使ALK染色胞质和胞核分布，其他融合蛋白多分布于细胞膜或细胞质；ALK染色可初筛NPM::ALK基因易位

临床分期

• 推荐采用修订版IPNHLSS

治疗

危险度分组

• A组：完全切除的I期
• B组：预后较好，无皮肤浸润、纵隔受累等多项条件
• C组：预后较差，有皮肤损害、纵隔受累等多项条件
• D组：有CNS受累

治疗方案

• 不同危险组采用不同强度方案，总治疗12 - 36个月
• 推荐改良ALCL - 99方案
• A组：P→AV1→BV1→AV2
• B组：P→AV1→BV1→AV2→BV2→AV3→BV3，特定时间评估，缓解后用长春花碱维持12月
• C组：P→AV1→BV1→AV2→BV2→AV3→BV3，特定时间评估，缓解后用长春花碱维持24月
• D组：参考C组方案，甲氨蝶呤5 g/m²，缓解后用长春花碱维持24月

治疗反应标准及评估方法

• 采用国际儿童NHL标准，影像学基于MRI或CT，骨髓或脑脊液受累基于传统形态学

研究进展

• ALCL - 99方案：420例患者，404例ALK阳性，5年OS 91%，5年PFS 72%；小细胞或淋巴细胞变异亚型预后差
• ANHL12P1试验：维布妥昔单抗组2年OS 97%，2年EFS 79%，不增加毒性；克唑替尼组2年OS 95%，2年EFS 77%，血栓栓塞事件发生率增加
• 预后不良因素：0 - 4岁幼儿等多项因素；完全切除的I期预后好
• 复发或难治性治疗：长春花碱、维布妥昔单抗、ALK抑制剂、纳武利尤单抗、HSCT

治疗相关不良反应及处理

• 肿瘤溶解综合征：中高危人群，参考《儿童肿瘤溶解综合征诊疗指南》预防处理
• 大剂量甲氨蝶呤解救治疗：严格水化、碱化、亚叶酸解救等，可选用亚叶酸钙和注射用左亚叶酸
• 中性粒细胞缺乏伴发热：取培养后初始经验性治疗，明确病原体后针对性治疗，参考《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2020年版）》
• 支持治疗：口腔黏膜炎护理、血制品输注、高危组用粒细胞集落刺激因子
• 预防耶氏肺孢子菌感染：治疗开始至停药后3个月口服复方磺胺异噁唑
• 继发性免疫球蛋白缺乏症：用利妥昔单抗者可酌情静脉补充人免疫球蛋白

展望

• 早期识别及规范化诊治提高，预后改善
• 靶向治疗或使ALK阳性患儿治愈率提高，减少细胞毒性药物及不良反应

随访

• 治疗完成评估
  • 综合评估，含影像学、骨髓及腰椎穿刺（视需求），评估诊断时受累病灶及临床表现
• 持续缓解患者的随访
  • 至少5年定期肿瘤随访，频率随停药时间递减，最初每3 - 6个月1次
  • 免疫功能评估：利妥昔单抗治疗后患者，治疗结束后1个月首评，后每年1次至正常，参照诊断标准
  • 原发病灶监测：胸腔或腹腔病灶，常规X线和腹部超声；无症状患者，不推荐常规骨髓、腰椎穿刺、CT、MRI或PET - CT检查
• 长期生存者晚期不良反应监测
  • 心脏功能监测：蒽环类化疗患者，治疗结束后第1年心脏超声，结果正常后续每5年1次；累积剂量超300 mg/$m^2$，每3年1次；异常者转心脏科
  • 生育能力评估：青春期患者，在内分泌科协助下长期监测

总结

• 治愈率：规范化治疗后治愈率超80%
• 治疗方案
  • 含经典化疗药（异环磷酰胺、甲氨蝶呤、蒽环类、长春新碱等）组合方案是基石
  • LBL：NHL - BFM - 90/95和LSA2L2为推荐一线方案
  • mB - NHL：NHL - BFM - 95和LMB89/96为推荐方案
  • ALCL：ALCL - 99和NHL - BFM - 90为推荐方案
• 挑战与难点
  • LBL：复发难治高危患者需探索更优方案
  • mB - NHL：CAR - T治疗需进一步提高
  • ALCL：约30%患者复发难治，缓解后最佳停药时机待探讨
  • 精准诊疗：利用新生物技术改善风险分层，开发创新疗法提高复发难治NHL生存
  • 不良反应：保证治愈率同时减少急远期不良反应